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网络整理 2019-05-14 23:54

医脉通现场报道,未经授权请勿转载。


2019年4月12日,中国医师协会精神科医师分会(CPA)第十五届年会在西安曲江国际会议中心盛大开幕。


4月12日下午的“难治性抑郁症的诊疗进展”分会场中,北京大学第六医院司天梅教授围绕《难治性抑郁症的治疗进展》发表了演讲。医脉通整理如下:


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抗抑郁药的发展历程


抗抑郁药的发现属于偶然和意外:上世纪五十年代,药理学家希望合成抗组胺药,帮助脑外伤伴兴奋激越或谵妄的患者安静下来,并在这一背景下发现了抗精神病药氯丙嗪。氯丙嗪具有三环结构,化学家据此合成了另外几种化合物;其中一种是亚氨基二苄(G22355),该化合物无抗精神病作用,但具有抗抑郁作用,即三环类抗抑郁药(TCA)丙米嗪。


另一方面,当时结核盛行。医生发现,一些患者在使用单胺氧化酶抑制剂(MAOI)类抗结核药(如异丙肼、苯乙肼)后,出现情绪的提升甚至亢奋。


研究者针对上述现象的机制展开了探讨,认为TCA和MAOI具有抗抑郁作用。然而在当年,抑郁症并未得到社会的重视,药厂的热情也不高。此后,欧洲的一些媒体对TCA和MAOI进行了一些宣传,才引发了人们的重视。上世纪六十年代,研究者分别提出“情感障碍的儿茶酚胺假说”、“抑郁症的5-HT假说”、“阻断5-HT转运体改善心境,阻断NE转运体提高动机”等观点。这些观点一直延续至今。


上世纪六十年代之后很长一段时间,TCA和MAOI一直是抑郁症治疗的主流,但这些药物的局限性也逐渐被发现,如MAOI的肝损害作用、对饮食的限制等——MAOI可抑制外周5-HT及NE的代谢,在特定饮食下可造成外周单胺水平的快速升高,进而发生高血压危象、5-HT综合征。TCA安全性差,过量服用时致死性高。


基于单胺假说,一些新型抗抑郁药陆续问世。上世纪八十年代发现了第一种选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)齐美利定,但该药因肝毒性而未能上市。获得上市的第一种SSRI为氟西汀,开创了新型抗抑郁药的先河。此后抗抑郁药的问世呈井喷之势,但这些药物均未跳出单胺假说的框架。直到2010年前后,才出现了一些新的抗抑郁机制,如阿戈美拉汀,以及新近获批上市的艾司氯胺酮(esketamine)。


STAR*D研究的启发


现有抗抑郁药物总体上具有较好的治疗效果。STAR*D研究的第一阶段,西酞普兰(平均剂量42mg/d)治疗14周后,49%的患者达到有效标准;治疗无效的患者在第二阶段换用其他治疗手段,有效率为29%;第三阶段联合其他治疗手段,有效率为17%;第四阶段的有效率为16%。


基于STAR*D研究,30%-50%的抑郁症患者可能发展为难治性抑郁症。针对STAR*D研究数据的进一步分析显示,四阶段治疗后,累积临床治愈率达67%,四个阶段的治愈率分别为33%、24%、6-7%和4%,最终有33%的患者未获临床痊愈。


难治性抑郁


然而,为什么临床感受到的难治性抑郁症比例要远远高于33%呢?潜在影响因素包括患者的治疗依从性差、躯体状况不佳、合并物质依赖等。真正的难治性抑郁症患者比例应该在30%-40%之间,这些患者的生物学机制可能与其他患者存在差异。


国外针对难治性抑郁症的表述较多,如resistant、refractory等,在国内统一称为难治性抑郁(TRD)。难治性抑郁症既有相对宽泛的定义,也有比较严格的定义,不同定义所考虑的因素也不同:


▲ Therapy resistant depression(1970s):至少两种抗抑郁药,足量、足疗程和足够依从性治疗效果不佳(包括增效治疗和联合治疗);


▲ 5级难治性阶段模型(TRSM,1997):考虑了抗抑郁药物种类;


▲ 欧洲阶段模型(ESM,1999):考虑了不同疗程;


▲ MGH阶段模型(MGH-S,2003):考虑优化、增效、联合和mECT;


▲ Maudsley阶段模型(MSM,2009):考虑药数量、发生时间和症状严重度。


然而很重要的一点是,应注意排除假难治性抑郁症(Psudo-TRD)的可能,如治疗依从性差所导致的疗效不佳。


TRD的临床及遗传特征


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